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體外診斷試劑臨床試驗(yàn)技術(shù)指導(dǎo)原則

一、適用范圍

體外診斷試劑臨床試驗(yàn)是指在相應(yīng)的臨床環(huán)境中，對(duì)體外診斷試劑的臨床性能進(jìn)行的系統(tǒng)性研究。臨床試驗(yàn)的目的在于證明體外診斷試劑能夠滿足預(yù)期用途要求，并確定產(chǎn)品的適用人群及適應(yīng)證。臨床試驗(yàn)結(jié)果為體外診斷試劑安全有效性的確認(rèn)和風(fēng)險(xiǎn)受益分析提供有效的科學(xué)證據(jù)。

體外診斷試劑通過體外檢測(cè)人體樣本提供檢測(cè)結(jié)果，用于單獨(dú)或與其他信息共同輔助判斷受試者的目標(biāo)狀態(tài)（健康狀態(tài)、疾病狀態(tài)、疾病進(jìn)程或其他可用于指導(dǎo)臨床處置的疾病/健康狀態(tài)等）。體外診斷試劑的“臨床性能”即指體外診斷試劑由預(yù)期使用者在預(yù)期使用環(huán)境中使用，針對(duì)目標(biāo)人群獲得與受試者目標(biāo)狀態(tài)相關(guān)的檢測(cè)結(jié)果的能力。

本指導(dǎo)原則適用于按照醫(yī)療器械管理的體外診斷試劑在中國境內(nèi)進(jìn)行的、用于中國境內(nèi)注冊(cè)申請(qǐng)的臨床試驗(yàn)。

本指導(dǎo)原則旨在明確臨床試驗(yàn)的基本原則和臨床試驗(yàn)中需要考慮的關(guān)鍵因素，并對(duì)臨床試驗(yàn)質(zhì)量管理提出基本要求，用于指導(dǎo)申辦者的臨床試驗(yàn)工作，也為技術(shù)審評(píng)部門對(duì)臨床試驗(yàn)資料的審評(píng)提供參考。

由于體外診斷試劑產(chǎn)品具有發(fā)展快、專業(yè)跨度大、臨床預(yù)期用途各異的特點(diǎn)，不同產(chǎn)品的臨床試驗(yàn)方法及內(nèi)容不盡相同。申辦者應(yīng)根據(jù)產(chǎn)品具體情況，制定合理的臨床試驗(yàn)方案，本指導(dǎo)原則內(nèi)容也將根據(jù)體外診斷試劑發(fā)展的需要，適時(shí)修訂。

二、基本原則

（一）倫理原則

臨床試驗(yàn)應(yīng)當(dāng)遵循《世界醫(yī)學(xué)大會(huì)赫爾辛基宣言》的倫理準(zhǔn)則和國家涉及人的生物醫(yī)學(xué)研究倫理的相關(guān)要求，應(yīng)當(dāng)經(jīng)倫理委員會(huì)審查并同意。

研究者需考慮臨床試驗(yàn)用樣本，如血液、尿液、痰液、腦脊液、糞便、陰道分泌物、鼻咽拭子、組織切片、骨髓、羊水等的獲得和試驗(yàn)結(jié)果對(duì)受試者的風(fēng)險(xiǎn)，提請(qǐng)倫理委員會(huì)審查，確保臨床試驗(yàn)不會(huì)將受試者置于不合理的風(fēng)險(xiǎn)之中，并按要求獲得受試者（或其監(jiān)護(hù)人）的知情同意。

（二）科學(xué)原則

臨床試驗(yàn)的開展應(yīng)建立在臨床前研究的基礎(chǔ)上，具有充分的科學(xué)依據(jù)和明確的試驗(yàn)?zāi)康?。?yīng)根據(jù)產(chǎn)品預(yù)期用途、相關(guān)疾病的流行病學(xué)背景和統(tǒng)計(jì)學(xué)要求等，對(duì)臨床試驗(yàn)進(jìn)行科學(xué)的設(shè)計(jì)，同時(shí)最大限度控制試驗(yàn)誤差、提高試驗(yàn)質(zhì)量，對(duì)試驗(yàn)結(jié)果進(jìn)行科學(xué)合理的分析。在保證試驗(yàn)結(jié)果科學(xué)、準(zhǔn)確、可信的同時(shí)，盡可能做到高效、快速、經(jīng)濟(jì)。

（三）依法原則

本指導(dǎo)原則是在《醫(yī)療器械監(jiān)督管理?xiàng)l例》（國務(wù)院令第739號(hào)）、《體外診斷試劑注冊(cè)與備案管理辦法》（國家市場(chǎng)監(jiān)督管理總局令第48號(hào)）和《醫(yī)療器械臨床試驗(yàn)質(zhì)量管理規(guī)范》的法規(guī)框架下制定的。體外診斷試劑臨床試驗(yàn)的開展應(yīng)符合相關(guān)法規(guī)、規(guī)章的要求。

1. 臨床試驗(yàn)機(jī)構(gòu)和人員

體外診斷試劑臨床試驗(yàn)應(yīng)當(dāng)在具備相應(yīng)條件且按照規(guī)定備案的醫(yī)療器械臨床試驗(yàn)機(jī)構(gòu)開展。

體外診斷試劑臨床試驗(yàn)應(yīng)按照同一臨床試驗(yàn)方案在多家臨床試驗(yàn)機(jī)構(gòu)開展。申辦者負(fù)責(zé)選擇、確定體外診斷試劑臨床試驗(yàn)的協(xié)調(diào)研究者，協(xié)調(diào)研究者供職的醫(yī)療機(jī)構(gòu)為組長單位。協(xié)調(diào)研究者承擔(dān)臨床試驗(yàn)中各中心的協(xié)調(diào)工作。

組長單位倫理委員會(huì)負(fù)責(zé)審查試驗(yàn)方案的倫理性和科學(xué)性，參加試驗(yàn)的其他臨床試驗(yàn)機(jī)構(gòu)倫理委員會(huì)在接受牽頭單位倫理委員會(huì)審查意見的前提下，審查該項(xiàng)試驗(yàn)在本臨床試驗(yàn)機(jī)構(gòu)的可行性，包括研究者的資格與經(jīng)驗(yàn)、設(shè)備與條件等，一般情況下不再對(duì)試驗(yàn)方案設(shè)計(jì)提出修改意見，但是有權(quán)不批準(zhǔn)在其臨床試驗(yàn)機(jī)構(gòu)進(jìn)行試驗(yàn)。

體外診斷試劑臨床試驗(yàn)機(jī)構(gòu)應(yīng)當(dāng)具備臨床試驗(yàn)所需的專業(yè)技術(shù)水平、組織管理能力，并能夠開展倫理審查工作，具有與所開展臨床試驗(yàn)相適應(yīng)的人員、設(shè)施和條件等。具體包括但不限于：常規(guī)開展相關(guān)檢測(cè)項(xiàng)目和/或疾病診療項(xiàng)目，具有相關(guān)診斷結(jié)果解讀和疾病處置的能力，具有防范和處理臨床試驗(yàn)中突發(fā)事件和嚴(yán)重不良事件的應(yīng)急機(jī)制和處置能力；具有能夠滿足臨床試驗(yàn)需要的受試人群；具有必備的實(shí)驗(yàn)室檢測(cè)條件，滿足相關(guān)的檢測(cè)實(shí)驗(yàn)室資質(zhì)認(rèn)定要求（如有）等。臨床試驗(yàn)機(jī)構(gòu)應(yīng)能夠確保臨床試驗(yàn)嚴(yán)格按照方案實(shí)施，并能夠配合產(chǎn)品注冊(cè)申報(bào)過程，包括進(jìn)行必要的補(bǔ)充試驗(yàn)、配合申辦者組織的監(jiān)查和稽查，以及藥品監(jiān)督管理部門、衛(wèi)生健康管理部門開展的檢查等。

臨床試驗(yàn)主要研究者應(yīng)具有設(shè)計(jì)并實(shí)施相關(guān)臨床試驗(yàn)的能力、具有試驗(yàn)體外診斷試劑臨床試驗(yàn)所要求的專業(yè)知識(shí)和經(jīng)驗(yàn)，應(yīng)熟悉相關(guān)的臨床試驗(yàn)法規(guī)要求。參與臨床試驗(yàn)的人員經(jīng)培訓(xùn)后應(yīng)熟悉相關(guān)檢測(cè)技術(shù)的原理、適用范圍、操作方法等，并能夠?qū)z測(cè)結(jié)果進(jìn)行正確判讀。臨床試驗(yàn)統(tǒng)計(jì)學(xué)負(fù)責(zé)人應(yīng)為具有相關(guān)專業(yè)背景、專業(yè)能力的人員。

2. 臨床試驗(yàn)方案和報(bào)告

2.1臨床試驗(yàn)方案

開展體外診斷試劑臨床試驗(yàn)，申辦者應(yīng)根據(jù)試驗(yàn)?zāi)康?，綜合考慮試驗(yàn)體外診斷試劑的預(yù)期用途、產(chǎn)品特征和預(yù)期風(fēng)險(xiǎn)等，組織制定科學(xué)、合理的臨床試驗(yàn)方案。臨床試驗(yàn)方案經(jīng)倫理委員會(huì)批準(zhǔn)后應(yīng)在臨床試驗(yàn)全過程中嚴(yán)格遵循。

各臨床試驗(yàn)機(jī)構(gòu)應(yīng)執(zhí)行同一臨床試驗(yàn)方案，方案中對(duì)試驗(yàn)設(shè)計(jì)類型、對(duì)比方法選擇、受試者選擇、評(píng)價(jià)指標(biāo)、統(tǒng)計(jì)分析方法、樣本量估算和質(zhì)量控制要求等做出明確的規(guī)定，并根據(jù)各機(jī)構(gòu)情況合理確定樣本量分配計(jì)劃。

有關(guān)臨床試驗(yàn)方案內(nèi)容的具體要求參見《醫(yī)療器械臨床試驗(yàn)質(zhì)量管理規(guī)范》及其附件體外診斷試劑臨床試驗(yàn)方案范本。

2.2臨床試驗(yàn)小結(jié)與報(bào)告

臨床試驗(yàn)結(jié)束后應(yīng)分別總結(jié)各臨床試驗(yàn)機(jī)構(gòu)的臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)，出具臨床試驗(yàn)小結(jié)，并附臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)表、臨床試驗(yàn)中所采用的其他試驗(yàn)方法或其他體外診斷試劑等產(chǎn)品的基本信息等資料。臨床試驗(yàn)小結(jié)正文應(yīng)包括如下內(nèi)容：

2.2.1臨床試驗(yàn)概述（試驗(yàn)體外診斷試劑信息、試驗(yàn)流程圖、對(duì)比方法信息、其他相關(guān)檢測(cè)方法/試劑信息、受試者入組情況、樣本采集和保存、檢測(cè)儀器、納入統(tǒng)計(jì)的樣本量、樣本剔除情況說明、試驗(yàn)數(shù)據(jù)的總結(jié)和描述性分析等）；

2.2.2執(zhí)行方案的版本號(hào)及版本日期，臨床試驗(yàn)人員信息，試驗(yàn)開始時(shí)間和結(jié)束時(shí)間；

2.2.3臨床試驗(yàn)質(zhì)量管理情況，包括：臨床試驗(yàn)前培訓(xùn)、臨床試驗(yàn)過程質(zhì)控、偏倚的控制措施、記錄管理、數(shù)據(jù)管理、樣本、試劑和儀器管理情況等；

2.2.4臨床試驗(yàn)倫理情況的說明；

2.2.5不良事件和器械缺陷的發(fā)生以及處理情況；

2.2.6方案偏離、方案修改情況說明；

2.2.7 其他。

臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)表內(nèi)容至少包括：唯一可追溯的樣本編號(hào)、人口學(xué)信息（性別、年齡）、受試者臨床診斷背景信息、樣本類型、檢測(cè)結(jié)果等。需要時(shí)附臨床試驗(yàn)原始圖譜等。

臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)表應(yīng)由臨床試驗(yàn)操作者、復(fù)核者簽字，臨床試驗(yàn)機(jī)構(gòu)簽章（封面章和騎縫章）。

申辦者、協(xié)調(diào)研究者對(duì)所有臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)進(jìn)行匯總和統(tǒng)計(jì)分析后，完成臨床試驗(yàn)報(bào)告。有關(guān)臨床試驗(yàn)報(bào)告內(nèi)容的具體要求參見《醫(yī)療器械臨床試驗(yàn)質(zhì)量管理規(guī)范》及其附件體外診斷試劑臨床試驗(yàn)報(bào)告范本。

2.3臨床試驗(yàn)方案、臨床試驗(yàn)小結(jié)應(yīng)當(dāng)由主要研究者簽名、注明日期，經(jīng)醫(yī)療器械臨床試驗(yàn)機(jī)構(gòu)審核簽章后交申辦者。臨床試驗(yàn)報(bào)告應(yīng)當(dāng)由協(xié)調(diào)研究者簽名、注明日期，經(jīng)組長單位醫(yī)療器械臨床試驗(yàn)機(jī)構(gòu)審核簽章后交申辦者。臨床試驗(yàn)所有資料均應(yīng)由申辦者簽章。

三、臨床試驗(yàn)設(shè)計(jì)

體外診斷試劑臨床試驗(yàn)設(shè)計(jì)與產(chǎn)品預(yù)期用途、適應(yīng)證、適用人群（目標(biāo)人群）、被測(cè)物特點(diǎn)、檢測(cè)樣本類型、產(chǎn)品使用方法（如使用者）和檢測(cè)結(jié)果報(bào)告方式（如定性、定量）等直接相關(guān)。臨床試驗(yàn)結(jié)論應(yīng)能夠證明產(chǎn)品的臨床性能滿足預(yù)期用途的要求，并支持說明書中所描述的相關(guān)內(nèi)容。

根據(jù)產(chǎn)品特點(diǎn)和產(chǎn)品性能評(píng)價(jià)需要，體外診斷試劑臨床試驗(yàn)可能包括不同的臨床試驗(yàn)?zāi)康模斜匾槍?duì)各個(gè)臨床試驗(yàn)?zāi)康模謩e進(jìn)行科學(xué)的臨床試驗(yàn)設(shè)計(jì)，包括選擇適當(dāng)?shù)呐R床試驗(yàn)設(shè)計(jì)類型，確定適合的對(duì)比方法、受試者入組/排除標(biāo)準(zhǔn)和臨床評(píng)價(jià)指標(biāo)等，并進(jìn)行科學(xué)的樣本量估算。

同時(shí)，臨床試驗(yàn)是根據(jù)抽樣得到的有限的受試者樣本得出研究結(jié)果，對(duì)未來具有類似情況的受試者總體（目標(biāo)人群）做出統(tǒng)計(jì)學(xué)推斷的過程。因此在臨床試驗(yàn)設(shè)計(jì)時(shí)，需要根據(jù)統(tǒng)計(jì)學(xué)原理，對(duì)試驗(yàn)相關(guān)因素作出合理、有效的安排，并對(duì)試驗(yàn)結(jié)果進(jìn)行科學(xué)合理的分析。

對(duì)于全新的體外診斷試劑或相比已上市同類產(chǎn)品有重大差異的產(chǎn)品，在正式開展臨床試驗(yàn)之前，可考慮設(shè)計(jì)一個(gè)小樣本的探索性試驗(yàn)。探索性試驗(yàn)的開展有助于減少非預(yù)期的結(jié)果導(dǎo)致臨床試驗(yàn)中需要改變關(guān)鍵設(shè)計(jì)的可能性。一般而言，為了做出科學(xué)上有效的確證推理，探索性試驗(yàn)數(shù)據(jù)不應(yīng)與臨床試驗(yàn)階段的研究數(shù)據(jù)合并。本文不針對(duì)探索性試驗(yàn)的設(shè)計(jì)和管理提出具體要求，但探索性試驗(yàn)實(shí)施過程中可借鑒本文相關(guān)內(nèi)容。

（一）設(shè)計(jì)類型

根據(jù)在臨床試驗(yàn)過程中試驗(yàn)體外診斷試劑檢測(cè)結(jié)果對(duì)受試者的影響，體外診斷試劑臨床試驗(yàn)主要包括兩種設(shè)計(jì)類型：觀察性研究和干預(yù)性研究。

觀察性研究中，采用試驗(yàn)體外診斷試劑對(duì)樣本進(jìn)行檢測(cè)的同時(shí)，受試者還會(huì)接受常規(guī)臨床診斷和實(shí)驗(yàn)室檢測(cè)，試驗(yàn)體外診斷試劑檢測(cè)結(jié)果不用于患者的管理，不影響臨床決策；臨床試驗(yàn)中通過評(píng)價(jià)該檢測(cè)結(jié)果與確定受試者目標(biāo)狀態(tài)的臨床參考標(biāo)準(zhǔn)（或其他方法）判定結(jié)果的一致性，確認(rèn)產(chǎn)品臨床性能。

干預(yù)性研究中，試驗(yàn)體外診斷試劑檢測(cè)結(jié)果將用于患者管理或指導(dǎo)治療，通過評(píng)價(jià)治療效果或患者受益，為支持體外診斷試劑安全有效性的判定提供證據(jù)。

臨床試驗(yàn)設(shè)計(jì)時(shí)應(yīng)根據(jù)體外診斷試劑的特點(diǎn)和預(yù)期用途，選擇適當(dāng)?shù)脑O(shè)計(jì)類型。

本指導(dǎo)原則的內(nèi)容主要基于觀察性研究設(shè)計(jì)進(jìn)行討論并提出要求，其他臨床試驗(yàn)設(shè)計(jì)的情形可依據(jù)具體的情況參照?qǐng)?zhí)行。

1. 觀察性研究中的橫斷面研究和縱向研究

一般的，體外診斷試劑的觀察性研究主要涉及橫斷面研究，即評(píng)價(jià)單一時(shí)間點(diǎn)采集樣本的檢測(cè)結(jié)果與臨床參考標(biāo)準(zhǔn)（或其他方法）判定結(jié)果的一致性。除此以外，有些產(chǎn)品需要進(jìn)行縱向數(shù)據(jù)研究，即需要多個(gè)時(shí)間點(diǎn)采集樣本的檢測(cè)結(jié)果才能評(píng)價(jià)產(chǎn)品臨床性能。例如，某些用于治療監(jiān)測(cè)的體外診斷試劑，在臨床試驗(yàn)中應(yīng)對(duì)受試者及其樣本中的被測(cè)物進(jìn)行治療前后多個(gè)時(shí)間點(diǎn)的觀測(cè)，以證明被測(cè)物檢測(cè)結(jié)果的變化與病情發(fā)展、治療效果的相關(guān)性。臨床試驗(yàn)方案中應(yīng)根據(jù)被測(cè)物特點(diǎn)、疾病進(jìn)程等明確受試者觀測(cè)時(shí)間、臨床評(píng)價(jià)指標(biāo)等。

2. 觀察性研究中對(duì)比方法的選擇

一般情形下，觀察性研究中，采用試驗(yàn)體外診斷試劑與臨床參考標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行比較研究，評(píng)價(jià)試驗(yàn)體外診斷試劑檢測(cè)結(jié)果與受試者目標(biāo)狀態(tài)的相關(guān)性，臨床評(píng)價(jià)指標(biāo)一般包括臨床靈敏度和臨床特異度等。臨床參考標(biāo)準(zhǔn)是指現(xiàn)有條件下臨床上可獲得的能夠用來確定受試者目標(biāo)狀態(tài)的最佳方法，通常來自臨床和實(shí)驗(yàn)室的醫(yī)學(xué)實(shí)踐，包括：現(xiàn)有條件下公認(rèn)的、可靠的、權(quán)威的疾病診斷標(biāo)準(zhǔn)（如組織病理學(xué)檢查、影像學(xué)檢查、病原體分離培養(yǎng)鑒定、長期隨訪所得的結(jié)論等），疾病診療指南中明確的疾病診斷方法，行業(yè)內(nèi)專家共識(shí)推薦的或臨床上公認(rèn)的、合理的參考方法等。臨床參考標(biāo)準(zhǔn)可能是一種方法，也可能是多種方法相結(jié)合。

對(duì)于境內(nèi)已有同類產(chǎn)品上市的體外診斷試劑，臨床試驗(yàn)亦可采用試驗(yàn)體外診斷試劑與已上市同類產(chǎn)品（對(duì)比試劑）進(jìn)行比較研究的方法，評(píng)價(jià)兩種方法檢測(cè)結(jié)果的一致性，評(píng)價(jià)指標(biāo)通常包括陽性符合率、陰性符合率等。對(duì)比試劑在預(yù)期用途、適用人群、樣本類型、檢測(cè)方法學(xué)、檢測(cè)性能等方面應(yīng)與試驗(yàn)體外診斷試劑具有較好的可比性。

為了更加全面地評(píng)價(jià)體外診斷試劑的臨床性能，臨床試驗(yàn)中有時(shí)需要將與臨床參考標(biāo)準(zhǔn)的比較研究和與境內(nèi)已上市同類產(chǎn)品的比較研究相結(jié)合，對(duì)產(chǎn)品的臨床性能進(jìn)行綜合評(píng)價(jià)，從而支持有關(guān)預(yù)期用途的所有聲稱內(nèi)容。

對(duì)于目前臨床上不存在或無法獲得適當(dāng)?shù)呐R床參考標(biāo)準(zhǔn)、或臨床參考標(biāo)準(zhǔn)尚不能全面評(píng)價(jià)產(chǎn)品臨床性能，同時(shí)境內(nèi)亦無同類產(chǎn)品上市的情況，設(shè)計(jì)臨床試驗(yàn)方案時(shí)，應(yīng)在證明產(chǎn)品臨床意義的同時(shí)，依據(jù)現(xiàn)有臨床實(shí)踐和理論基礎(chǔ)，選擇目前公認(rèn)、合理的方法，進(jìn)行比較研究，進(jìn)一步確認(rèn)產(chǎn)品臨床性能。

臨床試驗(yàn)對(duì)比方法的選擇應(yīng)根據(jù)產(chǎn)品預(yù)期用途、樣本類型、檢測(cè)結(jié)果報(bào)告方式以及臨床參考標(biāo)準(zhǔn)和對(duì)比試劑的可獲得性等因素進(jìn)行綜合考慮，臨床試驗(yàn)結(jié)論應(yīng)能夠支持預(yù)期用途聲稱的內(nèi)容。臨床試驗(yàn)方案中應(yīng)描述對(duì)比方法的選擇依據(jù)。

體外診斷試劑變更注冊(cè)的臨床試驗(yàn)可采用變更后產(chǎn)品與變更前產(chǎn)品進(jìn)行比較研究；對(duì)于變更前后產(chǎn)品性能發(fā)生顯著變化或增加臨床適應(yīng)證等情形，亦可采用變更后產(chǎn)品與臨床參考標(biāo)準(zhǔn)或境內(nèi)已上市同類產(chǎn)品進(jìn)行比較研究，證明變更后產(chǎn)品的臨床性能符合要求。

3. 觀察性研究中的特殊情形

對(duì)于某些體外診斷試劑，臨床試驗(yàn)設(shè)計(jì)中可能遇到需要特殊考慮的情形，例如：某些情況下，試驗(yàn)體外診斷試劑與對(duì)比試劑由于樣本采集、處理、保存等差異導(dǎo)致不能使用同一份樣本進(jìn)行檢測(cè)（例如：適用樣本為拭子樣本，但兩種方法適用的拭子材質(zhì)和保存液不同的情況），此時(shí)可針對(duì)每位受試者進(jìn)行兩次樣本采集，并分別進(jìn)行試驗(yàn)體外診斷試劑和對(duì)比試劑的檢測(cè)，兩次采集樣本的順序應(yīng)遵循隨機(jī)原則。需要注意的是，一般僅在一次樣本采集不會(huì)影響下一次樣本采集時(shí)才考慮采用此種試驗(yàn)方法。

（二）受試者選擇和樣本收集

臨床試驗(yàn)方案中應(yīng)根據(jù)試驗(yàn)體外診斷試劑的預(yù)期用途、目標(biāo)人群和檢測(cè)要求等合理確定臨床試驗(yàn)受試者入組/排除標(biāo)準(zhǔn)、受試者分層入組要求和樣本收集方法等。

1. 臨床試驗(yàn)的受試人群

臨床試驗(yàn)受試者應(yīng)來自產(chǎn)品預(yù)期用途所聲稱的適用人群（目標(biāo)人群），如具有某種癥狀、體征、生理、病理狀態(tài)或某種流行病學(xué)背景等情況的人。非目標(biāo)人群入組可能引入受試者選擇偏倚，導(dǎo)致臨床試驗(yàn)結(jié)果不能反映產(chǎn)品的真實(shí)情況。

受試人群應(yīng)能夠代表目標(biāo)人群的特征，包括人口學(xué)特征（性別、年齡）、癥狀、體征、合并癥以及疾病的階段、部位和嚴(yán)重程度等；同時(shí)受試者應(yīng)排除不適合該臨床試驗(yàn)的生理或病理特征。

根據(jù)以上要求合理設(shè)定受試者入組/排除標(biāo)準(zhǔn)，并在臨床試驗(yàn)過程中采取適當(dāng)?shù)拇胧┐_保只有符合該標(biāo)準(zhǔn)的人方能入組。

此外，受試者入組還需根據(jù)產(chǎn)品特點(diǎn)考慮其他可能的影響因素，如不同民族、不同種族、不同地域的影響等。

舉例來說，用于疾病輔助診斷、鑒別診斷的產(chǎn)品，受試者應(yīng)來自具有疑似癥狀或有相關(guān)流行病學(xué)背景的人，包括具有目標(biāo)疾病狀態(tài)的受試者和不具有目標(biāo)疾病狀態(tài)的受試者。具有目標(biāo)疾病狀態(tài)的受試者應(yīng)能夠盡量覆蓋疾病狀態(tài)的全部特征，包括癥狀典型和非典型、疾病的分型、分期、病程的長短、病情的輕重等，以評(píng)價(jià)產(chǎn)品的臨床靈敏度；不具有目標(biāo)疾病狀態(tài)的受試者需包括具有相同或相似的癥狀、易與目標(biāo)疾病狀態(tài)相混淆的其他疾病病例等，以評(píng)價(jià)產(chǎn)品的臨床特異度；此外還應(yīng)考慮納入可能對(duì)檢測(cè)產(chǎn)生干擾的樣本等。

2. 受試者分層入組

當(dāng)體外診斷試劑臨床性能預(yù)期在不同亞組的人群中有差異，且對(duì)某些重要亞組的臨床性能需得到準(zhǔn)確評(píng)價(jià)時(shí)，建議采用分層入組的方式，且亞組的樣本量應(yīng)滿足統(tǒng)計(jì)學(xué)要求。

分層入組是將目標(biāo)人群劃分為預(yù)先指定的非重疊的不同亞組，針對(duì)每個(gè)亞組分別入組受試者。例如，根據(jù)需要按性別（男性、女性）和年齡組（低于或高于特定年齡）對(duì)目標(biāo)人群進(jìn)行分層。分層入組方式不僅確保了對(duì)重要亞組的充分評(píng)價(jià)，還有利于獲得更準(zhǔn)確的性能結(jié)果。

3. 樣本收集

體外診斷試劑臨床試驗(yàn)中應(yīng)按照臨床試驗(yàn)方案規(guī)定的入組/排除標(biāo)準(zhǔn)、受試者招募方式、樣本采集方式等規(guī)定進(jìn)行受試者入組并采集樣本。

特定情況下，某些受試者樣本可以來自既往的、其他研究的樣本集或無特定用途的樣本集。此種情形下則需特別注意避免引入偏倚，例如：①試驗(yàn)過程中，經(jīng)過編盲后，試驗(yàn)操作者和結(jié)果判讀者應(yīng)不能區(qū)分來自既往樣本集的樣本；②既往樣本集樣本其儲(chǔ)存、處理等應(yīng)符合要求；③既往樣本集樣本的納入可能導(dǎo)致具有罕見狀況的受試者在臨床試驗(yàn)受試人群中的比例顯著高于在自然狀態(tài)下目標(biāo)人群總體中的比例，這個(gè)潛在偏倚應(yīng)在統(tǒng)計(jì)分析中加以考慮。

如果既往樣本納入較多，需格外注意充分論證可能的選擇偏倚等問題，例如：①受試人群是否能夠代表目標(biāo)人群的各種特征（而不僅僅是最典型的特征）；②樣本是否來自足夠大的樣本集從而在一定程度上實(shí)現(xiàn)抽樣的隨機(jī)性要求；樣本集中的樣本是否存在非隨機(jī)的樣本剔除；③樣本是否具有充分的受試者臨床信息；④定量檢測(cè)的臨床試驗(yàn)中，樣本是否能夠覆蓋整個(gè)線性范圍；⑤樣本是否為產(chǎn)品適用的樣本類型，且保存條件和時(shí)間滿足被測(cè)物穩(wěn)定性要求等。

（三）臨床試驗(yàn)機(jī)構(gòu)數(shù)量和要求

1. 臨床試驗(yàn)機(jī)構(gòu)數(shù)量

對(duì)于需要進(jìn)行臨床試驗(yàn)的體外診斷試劑，第二類產(chǎn)品應(yīng)選擇不少于2家（含2家）符合要求的臨床試驗(yàn)機(jī)構(gòu)、第三類或新研制產(chǎn)品應(yīng)選擇不少于3家（含3家）符合要求的臨床試驗(yàn)機(jī)構(gòu)開展臨床試驗(yàn)。需進(jìn)行變更注冊(cè)臨床試驗(yàn)的，一般可選擇不少于2家（含2家）符合要求的臨床試驗(yàn)機(jī)構(gòu)開展臨床試驗(yàn)。

2. 臨床試驗(yàn)機(jī)構(gòu)要求

申辦者應(yīng)根據(jù)產(chǎn)品特點(diǎn)及其預(yù)期用途，綜合不同地區(qū)人群差異、流行病學(xué)背景、病原微生物的特性等因素選擇具有代表性的機(jī)構(gòu)開展臨床試驗(yàn)，包括受試人群的代表性、臨床條件（預(yù)期使用環(huán)境和使用者）的代表性等。

3. 中心效應(yīng)

整個(gè)臨床試驗(yàn)過程應(yīng)嚴(yán)格按照倫理委員會(huì)同意的臨床試驗(yàn)方案、有關(guān)標(biāo)準(zhǔn)操作規(guī)程等文件開展，其中試驗(yàn)操作、結(jié)果判讀等應(yīng)與體外診斷試劑產(chǎn)品說明書中的相關(guān)規(guī)定一致；臨床試驗(yàn)開始前，申辦者應(yīng)當(dāng)負(fù)責(zé)組織與該臨床試驗(yàn)相關(guān)的培訓(xùn)，包括試驗(yàn)體外診斷試劑的儲(chǔ)存、操作、管理等，以確保臨床試驗(yàn)操作的一致性，最大限度地控制試驗(yàn)誤差；試驗(yàn)實(shí)施過程中要有必要的監(jiān)查及質(zhì)控措施；各臨床試驗(yàn)機(jī)構(gòu)之間試驗(yàn)樣本量應(yīng)盡量均衡；應(yīng)當(dāng)考慮各家臨床機(jī)構(gòu)開展臨床試驗(yàn)的時(shí)間不同可能帶來的影響，盡量同期開展臨床試驗(yàn)。

應(yīng)該注意，盡管使用了同一研究方案，各臨床試驗(yàn)機(jī)構(gòu)的臨床數(shù)據(jù)進(jìn)行合并統(tǒng)計(jì)時(shí)，仍有可能出現(xiàn)中心效應(yīng)，即各中心試驗(yàn)結(jié)果出現(xiàn)顯著差異。中心效應(yīng)可能反映了各中心之間受試人群、臨床試驗(yàn)操作等方面的差異，中心效應(yīng)的產(chǎn)生可能影響研究結(jié)果的解釋。臨床試驗(yàn)方案設(shè)計(jì)時(shí)應(yīng)考慮如何避免由于中心效應(yīng)所帶來的潛在偏倚。

（四）臨床評(píng)價(jià)指標(biāo)

臨床評(píng)價(jià)指標(biāo)應(yīng)在臨床試驗(yàn)的設(shè)計(jì)階段確定，并在臨床試驗(yàn)方案中予以明確。

定性檢測(cè)的體外診斷試劑臨床試驗(yàn)評(píng)價(jià)指標(biāo)通常包括診斷準(zhǔn)確性（靈敏度、特異度、預(yù)測(cè)值、似然比、ROC曲線下面積等）或檢測(cè)一致性（陽性/陰性符合率、總符合率、Kappa值等）。

半定量檢測(cè)的體外診斷試劑臨床試驗(yàn)評(píng)價(jià)指標(biāo)通常包括：各等級(jí)符合率、陰/陽性符合率及Kappa值等。

定量檢測(cè)的體外診斷試劑臨床試驗(yàn)評(píng)價(jià)指標(biāo)通常包括回歸分析的回歸系數(shù)、截距、相關(guān)系數(shù)和決定系數(shù)等。

（五）臨床試驗(yàn)的統(tǒng)計(jì)學(xué)分析

臨床試驗(yàn)結(jié)果的統(tǒng)計(jì)分析應(yīng)建立在正確、完整的數(shù)據(jù)基礎(chǔ)上，選擇適當(dāng)?shù)呐R床評(píng)價(jià)指標(biāo)來評(píng)價(jià)體外診斷試劑的臨床性能，并采用適當(dāng)?shù)慕y(tǒng)計(jì)模型對(duì)數(shù)據(jù)進(jìn)行分析。

1. 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析的基本考慮

體外診斷試劑的統(tǒng)計(jì)分析一般包括評(píng)價(jià)指標(biāo)的參數(shù)估計(jì)（含置信區(qū)間估計(jì)）和假設(shè)檢驗(yàn)。參數(shù)估計(jì)是在保證評(píng)價(jià)指標(biāo)滿足期望精度水平（置信區(qū)間的寬度一定）的前提下，確認(rèn)靈敏度、特異度、（回歸方程的）回歸系數(shù)和截距等評(píng)價(jià)指標(biāo)的水平。假設(shè)檢驗(yàn)則需對(duì)統(tǒng)計(jì)學(xué)指標(biāo)提出無效假設(shè)及備擇假設(shè)，通過假設(shè)檢驗(yàn)進(jìn)行相關(guān)統(tǒng)計(jì)學(xué)推斷。如有必要，需在統(tǒng)計(jì)分析之前考慮對(duì)樣本的分布假設(shè)進(jìn)行驗(yàn)證，從而合理選擇統(tǒng)計(jì)方法。

對(duì)于有確定的臨床可接受標(biāo)準(zhǔn)的研究，應(yīng)在臨床試驗(yàn)方案中明確接受標(biāo)準(zhǔn)，并經(jīng)過臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)的統(tǒng)計(jì)學(xué)分析證明臨床評(píng)價(jià)指標(biāo)的評(píng)價(jià)結(jié)果（區(qū)間估計(jì)）滿足可接受標(biāo)準(zhǔn)要求。臨床可接受標(biāo)準(zhǔn)應(yīng)為行業(yè)廣泛認(rèn)可的結(jié)果，一般依據(jù)相關(guān)檢測(cè)試劑的性能水平、風(fēng)險(xiǎn)判定和臨床需求等因素進(jìn)行設(shè)定。

1.1定性檢測(cè)的統(tǒng)計(jì)學(xué)分析

定性檢測(cè)臨床試驗(yàn)一般以2×2表的形式總結(jié)兩種分析方法的檢測(cè)結(jié)果，并據(jù)此計(jì)算靈敏度（陽性符合率）、特異度（陰性符合率）、總符合率、Kappa值等指標(biāo)及其置信區(qū)間。

除此之外，還可同時(shí)進(jìn)行假設(shè)檢驗(yàn)評(píng)價(jià)兩種分析方法的一致性。

1.2半定量檢測(cè)的統(tǒng)計(jì)學(xué)分析

半定量檢測(cè)的體外診斷試劑通常是指：檢測(cè)結(jié)果報(bào)告為幾個(gè)等級(jí)值（例如：陰性、+、2+、3+）、或者報(bào)告為終點(diǎn)稀釋度的試劑等。臨床試驗(yàn)可采用R×C表形式總結(jié)檢測(cè)結(jié)果，并據(jù)此計(jì)算各等級(jí)的符合率、陰/陽性符合率及Kappa值等指標(biāo)及其置信區(qū)間。

1.3定量檢測(cè)的統(tǒng)計(jì)學(xué)分析

1.3.1應(yīng)根據(jù)臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)繪制散點(diǎn)圖，并進(jìn)行相關(guān)性分析。

1.3.2采用Bland-Altman法，計(jì)算一致性限度，評(píng)價(jià)兩種檢測(cè)結(jié)果的一致性。一致性限度應(yīng)在臨床所能接受的界值范圍內(nèi)。

1.3.3采用回歸分析對(duì)兩種檢測(cè)方法的一致性進(jìn)行評(píng)價(jià)。應(yīng)根據(jù)數(shù)據(jù)分布特點(diǎn)等因素選擇適用的回歸分析方法，如Passing-Bablok回歸、Deming回歸和最小二乘回歸等。回歸分析應(yīng)重點(diǎn)觀察回歸方程的回歸系數(shù)和截距等指標(biāo)，計(jì)算回歸系數(shù)和截距的置信區(qū)間。亦可同時(shí)對(duì)相關(guān)評(píng)價(jià)指標(biāo)進(jìn)行假設(shè)檢驗(yàn)。

1.3.4應(yīng)特別針對(duì)醫(yī)學(xué)決定水平附近的檢測(cè)結(jié)果進(jìn)行分析。

1.4ROC分析

對(duì)于試驗(yàn)體外診斷試劑檢測(cè)結(jié)果為定量或半定量數(shù)據(jù)，臨床參考標(biāo)準(zhǔn)判斷結(jié)果為定性結(jié)果的統(tǒng)計(jì)學(xué)分析，也可采用受試者工作特征（ROC）曲線的方法，以ROC曲線下面積反映試驗(yàn)體外診斷試劑檢測(cè)的診斷價(jià)值，或同時(shí)比較兩種試劑的診斷價(jià)值。對(duì)于體外診斷試劑的臨床試驗(yàn)，采用ROC分析方式進(jìn)行數(shù)據(jù)統(tǒng)計(jì)時(shí)仍應(yīng)進(jìn)一步以推薦的陽性判斷值進(jìn)行靈敏度、特異度等指標(biāo)（及其置信區(qū)間）的評(píng)價(jià)。

2. 定性檢測(cè)的不一致樣本分析

在定性檢測(cè)試劑臨床試驗(yàn)中，如有試驗(yàn)體外診斷試劑與對(duì)比方法檢測(cè)結(jié)果不一致的情況，應(yīng)對(duì)不一致結(jié)果進(jìn)行綜合分析，說明是否影響對(duì)產(chǎn)品臨床性能的判定；對(duì)檢測(cè)結(jié)果不一致的樣本可采用臨床參考標(biāo)準(zhǔn)或其他恰當(dāng)?shù)姆椒ㄟM(jìn)行分析，但該分析結(jié)果不應(yīng)納入原有統(tǒng)計(jì)分析。

3. 如有必要，應(yīng)對(duì)獲得的數(shù)據(jù)集進(jìn)行分層、分段統(tǒng)計(jì)。

4. 納入臨床試驗(yàn)的樣本不應(yīng)隨意剔除，應(yīng)在臨床試驗(yàn)方案中設(shè)定樣本剔除標(biāo)準(zhǔn)；如有任何剔除，應(yīng)在臨床試驗(yàn)小結(jié)和報(bào)告中詳細(xì)列出所有樣本剔除的情形，并說明理由。

5. 在體外診斷試劑臨床試驗(yàn)的全過程中，生物統(tǒng)計(jì)學(xué)分析的結(jié)論非常重要，同時(shí)也要充分考慮到臨床診療對(duì)于體外診斷試劑臨床性能的要求；在產(chǎn)品安全有效性的評(píng)價(jià)中，應(yīng)綜合考慮評(píng)價(jià)結(jié)果的統(tǒng)計(jì)學(xué)意義及其所代表的臨床意義。

（六）樣本量要求

適當(dāng)?shù)臉颖玖渴潜ＷC體外診斷試劑臨床性能得到準(zhǔn)確評(píng)價(jià)的必要條件。體外診斷試劑臨床試驗(yàn)的樣本量與多種因素相關(guān)，包括評(píng)價(jià)指標(biāo)、檢測(cè)的可重復(fù)性、干擾因素、亞組間的差異性、以及被測(cè)物特點(diǎn)等。臨床試驗(yàn)方案中應(yīng)對(duì)臨床試驗(yàn)需要的最低樣本量進(jìn)行估算，并說明依據(jù)。

1. 關(guān)于樣本量要求的基本考慮

1.1臨床試驗(yàn)樣本量應(yīng)滿足統(tǒng)計(jì)學(xué)要求，應(yīng)采用適當(dāng)?shù)慕y(tǒng)計(jì)學(xué)方法進(jìn)行估算。

1.2臨床試驗(yàn)樣本量的確定應(yīng)考慮臨床性能的各種影響因素，保證對(duì)臨床性能的充分評(píng)價(jià)，如：受試人群應(yīng)能夠代表目標(biāo)人群的各種特征，考慮到不同亞組中檢測(cè)性能的評(píng)價(jià)需要，以及多種被測(cè)物（或多種亞型等）檢測(cè)性能評(píng)價(jià)的要求，應(yīng)在估算最低總樣本量的基礎(chǔ)上，保證各種組別/類型樣本的例數(shù)滿足要求。當(dāng)體外診斷試劑臨床性能預(yù)期在不同亞組的人群中有差異，且對(duì)某些重要亞組的臨床性能需得到準(zhǔn)確評(píng)價(jià)時(shí)，應(yīng)對(duì)亞組樣本量單獨(dú)進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)估算。

1.3如果試驗(yàn)體外診斷試劑適用于不同的樣本類型，則還需考慮不同樣本類型的樣本量要求。

采用不同樣本類型檢測(cè)相同被測(cè)物時(shí)，可能因其樣本基質(zhì)差異、被測(cè)物來源差異、被測(cè)物濃度水平差異、干擾因素差異以及采樣部位差異等因素導(dǎo)致產(chǎn)品分析性能、臨床性能以及適用人群、適應(yīng)證、參考區(qū)間等方面的差異。針對(duì)不同樣本類型應(yīng)考慮上述差異造成的影響，確定合理的樣本量要求。

如不同樣本類型在臨床性能、適用人群、適應(yīng)證、參考區(qū)間等方面存在顯著差異，需針對(duì)不同的樣本類型分別進(jìn)行臨床試驗(yàn)設(shè)計(jì)，包括分別進(jìn)行樣本量估算和統(tǒng)計(jì)學(xué)分析。

如通過臨床前研究證明不同樣本類型之間存在分析性能差異，但不對(duì)臨床性能造成顯著影響，例如某些免疫學(xué)檢測(cè)中的血清與全血樣本，則臨床試驗(yàn)中應(yīng)以一種樣本類型為主進(jìn)行臨床試驗(yàn)，樣本例數(shù)滿足統(tǒng)計(jì)學(xué)要求；其他樣本類型適當(dāng)納入一定數(shù)量陽性和陰性樣本，通過同源樣本對(duì)比試驗(yàn)或與對(duì)比方法的比較研究進(jìn)行臨床性能的評(píng)價(jià)。

如不同樣本類型在樣本基質(zhì)、被測(cè)物來源、被測(cè)物濃度水平、干擾因素以及采樣部位等方面幾乎沒有差異，且經(jīng)臨床前研究證明分析性能沒有差異，例如某些檢測(cè)中的血清和血漿樣本，則臨床試驗(yàn)中不同樣本類型可進(jìn)行匯總統(tǒng)計(jì)。

1.4如果臨床試驗(yàn)包含不同的臨床試驗(yàn)?zāi)康模瑒t需分別進(jìn)行臨床試驗(yàn)設(shè)計(jì)，包括分別進(jìn)行相應(yīng)的樣本量估算。例如：臨床試驗(yàn)?zāi)康陌ǎ孩僭u(píng)價(jià)試驗(yàn)體外診斷試劑與對(duì)比試劑的檢測(cè)一致性研究；②評(píng)價(jià)試驗(yàn)體外診斷試劑用于疾病鑒別診斷的靈敏度和特異度，則針對(duì)上述兩個(gè)臨床試驗(yàn)?zāi)康模瑧?yīng)分別進(jìn)行臨床試驗(yàn)設(shè)計(jì)，并估算最低樣本量。

1.5對(duì)于定量檢測(cè)試劑，在線性范圍內(nèi)的各個(gè)濃度水平均應(yīng)有一定量的樣本例數(shù)，并著重考慮對(duì)醫(yī)學(xué)決定水平的檢測(cè)性能進(jìn)行充分驗(yàn)證；對(duì)于定性檢測(cè)試劑，臨床試驗(yàn)樣本則應(yīng)包含一定數(shù)量的陽性判斷值附近樣本（如涉及）。

2. 采用統(tǒng)計(jì)學(xué)方法進(jìn)行樣本量估算

采用統(tǒng)計(jì)學(xué)公式進(jìn)行樣本量估算的相關(guān)要素一般包括評(píng)價(jià)指標(biāo)的預(yù)期值、評(píng)價(jià)指標(biāo)的可接受標(biāo)準(zhǔn)（如適用）、Ⅰ類和Ⅱ類錯(cuò)誤概率以及預(yù)期的受試者脫落剔除率等。

應(yīng)在方案中明確用于樣本量估算的評(píng)價(jià)指標(biāo)。評(píng)價(jià)指標(biāo)的預(yù)期值根據(jù)已有臨床數(shù)據(jù)（基于目標(biāo)人群樣本）、小樣本探索性試驗(yàn)（如有）的結(jié)果或其他適當(dāng)?shù)脑u(píng)價(jià)數(shù)據(jù)來設(shè)定，應(yīng)在臨床試驗(yàn)方案中明確這些參數(shù)的確定依據(jù)。

一般情況下，Ⅰ類錯(cuò)誤概率α設(shè)定為雙側(cè)0.05或單側(cè)0.025，Ⅱ類錯(cuò)誤概率β設(shè)定為不大于0.2。

本文附件中舉例說明幾種常見的樣本量估算方法，供參考。

3. 應(yīng)注意，樣本量估算僅僅是基于統(tǒng)計(jì)學(xué)要求的最低樣本量估計(jì)，臨床試驗(yàn)樣本量應(yīng)以臨床性能得到充分評(píng)價(jià)為目標(biāo)，保證目標(biāo)人群的各種特征均有充分?jǐn)?shù)量的代表性受試者入組，從而使臨床試驗(yàn)結(jié)果全面、真實(shí)地反映目標(biāo)人群的情況。

（七）偏倚的控制

偏倚是指在臨床試驗(yàn)方案設(shè)計(jì)、實(shí)施及結(jié)果分析時(shí)，有關(guān)影響因素所致的系統(tǒng)誤差，致使對(duì)試驗(yàn)體外診斷試劑安全有效性的評(píng)價(jià)偏離真值。偏倚干擾臨床試驗(yàn)得出正確的結(jié)論，在臨床試驗(yàn)的全過程中均需防范其發(fā)生。

1.盲法：體外診斷試劑的比較研究試驗(yàn)中應(yīng)對(duì)試驗(yàn)體外診斷試劑和對(duì)比方法（如有）的試驗(yàn)操作者和結(jié)果評(píng)價(jià)者設(shè)盲，使其在試驗(yàn)過程中不知曉受試者的疾病診斷或其他相關(guān)檢測(cè)結(jié)果等信息，從而避免引入偏倚。

2.試驗(yàn)體外診斷試劑檢測(cè)應(yīng)與臨床參考標(biāo)準(zhǔn)的判斷或?qū)Ρ确椒z測(cè)盡量同步進(jìn)行，以避免因疾病進(jìn)程不同或樣本保存時(shí)間差異較大而造成臨床試驗(yàn)結(jié)論偏離真值。

3.在臨床試驗(yàn)機(jī)構(gòu)選擇、受試者選擇、試驗(yàn)過程、統(tǒng)計(jì)學(xué)分析等各個(gè)階段均需進(jìn)行偏倚的控制。例如：受試人群應(yīng)盡可能代表目標(biāo)人群的特征，以避免選擇偏倚；不同臨床試驗(yàn)機(jī)構(gòu)在臨床試驗(yàn)中應(yīng)統(tǒng)一試驗(yàn)操作和判讀標(biāo)準(zhǔn)等，以避免中心效應(yīng)的發(fā)生。

（八）臨床試驗(yàn)設(shè)計(jì)中還需考慮的其他因素

體外診斷試劑的一些固有特征可能影響臨床試驗(yàn)設(shè)計(jì)中的關(guān)鍵要素，在進(jìn)行臨床試驗(yàn)設(shè)計(jì)時(shí)，應(yīng)加以考慮，包括體外診斷試劑的檢驗(yàn)原理、使用方法（包括對(duì)技能水平的要求等）、使用條件（使用者和使用環(huán)境）、使用中人為因素的影響等。

例如：

1.預(yù)期供消費(fèi)者個(gè)人自行使用的體外診斷試劑，臨床試驗(yàn)中，除需評(píng)價(jià)試驗(yàn)體外診斷試劑臨床性能以外，還需評(píng)價(jià)無醫(yī)學(xué)背景的消費(fèi)者對(duì)產(chǎn)品說明書的認(rèn)知能力，并證明無醫(yī)學(xué)背景消費(fèi)者與專業(yè)檢驗(yàn)人員檢測(cè)結(jié)果的一致性。

2. 如果體外診斷試劑的檢測(cè)操作和數(shù)據(jù)處理、解讀等對(duì)使用者有專門的技能要求，則臨床試驗(yàn)中對(duì)試驗(yàn)人員的技能水平、培訓(xùn)要求等應(yīng)能夠代表該產(chǎn)品上市后對(duì)預(yù)期使用者的要求。

四、臨床試驗(yàn)質(zhì)量管理

體外診斷試劑臨床試驗(yàn)應(yīng)符合《醫(yī)療器械臨床試驗(yàn)質(zhì)量管理規(guī)范》的相關(guān)要求，維護(hù)臨床試驗(yàn)過程中受試者權(quán)益和安全，保證臨床試驗(yàn)過程規(guī)范，結(jié)果真實(shí)、準(zhǔn)確、完整和可追溯。臨床試驗(yàn)質(zhì)量管理應(yīng)涵蓋臨床試驗(yàn)的全過程，包括臨床試驗(yàn)的方案設(shè)計(jì)、實(shí)施、監(jiān)查、稽查、檢查，數(shù)據(jù)的采集、記錄、保存、分析、總結(jié)和報(bào)告等。以下針對(duì)體外診斷試劑臨床試驗(yàn)質(zhì)量管理中需要特別關(guān)注的問題進(jìn)行說明：

（一）臨床試驗(yàn)前管理

1.臨床試驗(yàn)前，應(yīng)確保產(chǎn)品設(shè)計(jì)已定型，完成試驗(yàn)體外診斷試劑的分析性能評(píng)估、陽性判斷值或參考區(qū)間研究、質(zhì)量檢驗(yàn)以及風(fēng)險(xiǎn)受益分析等，且結(jié)果應(yīng)能夠支持該項(xiàng)臨床試驗(yàn)。

2.臨床試驗(yàn)中使用的試驗(yàn)體外診斷試劑按照醫(yī)療器械生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范的相關(guān)要求生產(chǎn)且質(zhì)量合格。

（二）臨床試驗(yàn)開展

各臨床試驗(yàn)機(jī)構(gòu)原則上應(yīng)當(dāng)盡量同期開展臨床試驗(yàn)，如在時(shí)間階段上有較大的差異，應(yīng)有合理的解釋，確認(rèn)采用了同一臨床試驗(yàn)方案，并進(jìn)行偏倚和中心效應(yīng)分析。

（三）數(shù)據(jù)與記錄

1. 在臨床試驗(yàn)中，主要研究者應(yīng)當(dāng)確保將任何觀察與發(fā)現(xiàn)均正確完整地予以記錄。臨床試驗(yàn)的源數(shù)據(jù)至少應(yīng)當(dāng)包括：

1.1所使用的試劑和儀器的信息，包括名稱、規(guī)格/型號(hào)、批號(hào)/序列號(hào)、數(shù)量、接收日期、儲(chǔ)存條件、使用情況及剩余試劑的處理等。

1.2受試者篩選入選記錄、受試者基本信息（如性別、年齡、入組時(shí)間等）、臨床診療信息、樣本檢驗(yàn)記錄以及不良事件等。

1.3臨床試驗(yàn)用樣本來源、編號(hào)、保存、使用、留存、銷毀等各環(huán)節(jié)的完整記錄。

1.4 記錄者的簽名及日期。

2. 臨床試驗(yàn)源數(shù)據(jù)不得隨意更改；確需作更改時(shí)應(yīng)當(dāng)說明理由，簽名并注明日期。

3. 樣本管理及溯源：臨床試驗(yàn)樣本應(yīng)由開展試驗(yàn)的臨床試驗(yàn)機(jī)構(gòu)提供，應(yīng)具有唯一的可溯源編號(hào)，每一份樣本應(yīng)可溯源至唯一受試者（如有特殊情況應(yīng)在方案和報(bào)告中說明）。

4. 臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)應(yīng)具有可追溯性，臨床試驗(yàn)報(bào)告、病例報(bào)告表、臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)表等文件中的數(shù)據(jù)均應(yīng)一致且可以追溯至源文件。

（四）臨床試驗(yàn)所需試劑管理

臨床試驗(yàn)中試驗(yàn)體外診斷試劑、對(duì)比試劑及其配套使用的其他試劑（例如：核酸提取試劑等）和儀器、設(shè)備等的運(yùn)輸、使用、儲(chǔ)存等，均應(yīng)符合相關(guān)要求。

五、其他

1.對(duì)于特定的體外診斷試劑，具體的臨床試驗(yàn)方法、統(tǒng)計(jì)方法、樣本量估算等可能有特定的要求，申辦者應(yīng)根據(jù)具體情況進(jìn)行科學(xué)的選擇和設(shè)計(jì)。如有相關(guān)產(chǎn)品的技術(shù)審查指導(dǎo)原則，應(yīng)參考其中的相關(guān)要求。

2. 部分臨床試驗(yàn)采用試驗(yàn)體外診斷試劑與核酸序列測(cè)定、GC-MS/MS等實(shí)驗(yàn)室檢測(cè)參考方法進(jìn)行比較研究，而這些方法并非臨床常規(guī)檢測(cè)技術(shù)，需要專門的設(shè)備儀器和試驗(yàn)條件，且大部分臨床試驗(yàn)機(jī)構(gòu)不具備相關(guān)檢測(cè)條件。對(duì)于此類情況，申請(qǐng)人應(yīng)盡可能選擇具備相應(yīng)條件的臨床試驗(yàn)機(jī)構(gòu)開展臨床試驗(yàn)，確無檢測(cè)條件的部分臨床試驗(yàn)機(jī)構(gòu)可將此部分測(cè)試委托給專門的測(cè)序機(jī)構(gòu)、或具備一定檢測(cè)資質(zhì)的實(shí)驗(yàn)室進(jìn)行檢測(cè)，并對(duì)檢測(cè)結(jié)果進(jìn)行認(rèn)可。產(chǎn)品注冊(cè)申報(bào)時(shí)應(yīng)提交臨床試驗(yàn)機(jī)構(gòu)與受委托機(jī)構(gòu)的委托證明文件、對(duì)比方法的方法學(xué)研究資料和質(zhì)控?cái)?shù)據(jù)等。但不得委托申辦者的實(shí)驗(yàn)室進(jìn)行相關(guān)檢測(cè)。由申辦者直接委托的檢測(cè)結(jié)果不得作為臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)提交。

附件：樣本量估算方法舉例

附件

樣本量估算方法舉例

申辦者應(yīng)結(jié)合產(chǎn)品的具體特點(diǎn)、統(tǒng)計(jì)學(xué)分析模型等因素選擇適當(dāng)?shù)臉颖玖抗浪惴椒?，并在方案中明確樣本量確定的依據(jù)。同時(shí)應(yīng)充分考慮可能的脫落剔除率等情況，合理設(shè)定樣本量要求。

這里舉例說明幾種樣本量估算方法。

一、定性檢測(cè)的樣本量估算舉例

1.評(píng)價(jià)指標(biāo)有確定的臨床可接受標(biāo)準(zhǔn)時(shí)，需證明產(chǎn)品評(píng)價(jià)指標(biāo)滿足可接受標(biāo)準(zhǔn)要求。此時(shí)可采用單組目標(biāo)值法樣本量公式估算最低樣本量。

公式中，n為樣本量；Z1-α/2、Z1-β為顯著性水平和把握度的標(biāo)準(zhǔn)正態(tài)分布的分?jǐn)?shù)位，P0為評(píng)價(jià)指標(biāo)的臨床可接受標(biāo)準(zhǔn)，PT為試驗(yàn)體外診斷試劑評(píng)價(jià)指標(biāo)預(yù)期值。

一般的，體外診斷試劑臨床試驗(yàn)中，與已上市同類產(chǎn)品的對(duì)比試驗(yàn)均可根據(jù)臨床需要設(shè)定適當(dāng)?shù)呐R床可接受標(biāo)準(zhǔn)，并采用上述公式進(jìn)行最低樣本量估算。

例：定性檢測(cè)試劑臨床試驗(yàn)，采用試驗(yàn)體外診斷試劑與已上市同類產(chǎn)品進(jìn)行比較研究的方法，根據(jù)臨床需求，陽性、陰性符合率應(yīng)分別達(dá)到85%和90%，根據(jù)探索性試驗(yàn)結(jié)果，試驗(yàn)體外診斷試劑與對(duì)比試劑陽性、陰性符合率預(yù)期分別可達(dá)到90%和94%。

陽性組（n+）和陰性組（n-）最低樣本量估計(jì)分別為：

根據(jù)以上估算，總樣本例數(shù)預(yù)計(jì)為750例。

按照脫落剔除率10%，則應(yīng)至少入組834例受試者，實(shí)際入組受試人群中，陽性組和陰性組樣本例數(shù)應(yīng)分別滿足上述n+和n-的最低要求。

應(yīng)注意，臨床試驗(yàn)樣本量除需滿足上述統(tǒng)計(jì)學(xué)估算的最低樣本量要求外，還應(yīng)保證入組病例覆蓋受試者的各種特征；如涉及不同樣本類型，還需考慮不同樣本類型的例數(shù)要求等。

2.對(duì)于臨床試驗(yàn)的參數(shù)估計(jì)中只保證評(píng)價(jià)指標(biāo)滿足期望精度水平（置信區(qū)間的寬度一定），而不設(shè)定臨床可接受標(biāo)準(zhǔn)的情況，可采用如下公式：

公式中n為樣本量，Z1-α/2為置信度標(biāo)準(zhǔn)正態(tài)分布的分位數(shù)，P為評(píng)價(jià)指標(biāo)預(yù)期值，Δ為P的允許誤差大小。

應(yīng)注意，P和Δ的取值應(yīng)有充分依據(jù)，除非有特殊理由，否則不建議設(shè)置Δ>0.05，當(dāng)預(yù)期值更高時(shí)還應(yīng)考慮更優(yōu)的精度。

采用上述公式，可根據(jù)靈敏度或特異度的預(yù)期值分別估算具有目標(biāo)疾病狀態(tài)的受試者（陽性）或不具有目標(biāo)疾病狀態(tài)的受試者（陰性）的樣本量。

例如：某項(xiàng)標(biāo)志物檢測(cè)試劑用于相關(guān)疾病的輔助診斷，通過對(duì)已有資料進(jìn)行分析得知，該檢測(cè)試劑的靈敏度預(yù)期為85%，特異度預(yù)期為90%，臨床試驗(yàn)采用試驗(yàn)體外診斷試劑與臨床參考標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行比較研究的方法，評(píng)價(jià)試驗(yàn)體外診斷試劑的臨床性能。允許誤差Δ取值0.05，則具有目標(biāo)疾病狀態(tài)的受試者（陽性）最低樣本量（n+）估計(jì)為：

不具有目標(biāo)疾病狀態(tài)的受試者（陰性）最低樣本量（n-）估計(jì)為：

根據(jù)以上估算，總樣本例數(shù)預(yù)計(jì)為334例。

按照脫落剔除率10%，則應(yīng)至少入組371例受試者，實(shí)際入組受試人群中，具有目標(biāo)疾病狀態(tài)的受試者（陽性）和不具有目標(biāo)疾病狀態(tài)的受試者（陰性）樣本例數(shù)應(yīng)分別滿足上述n+和n-的最低要求。

該臨床試驗(yàn)中，除需滿足最低樣本量要求外，具有目標(biāo)疾病狀態(tài)的受試者（陽性）還應(yīng)確保覆蓋疾病的各種類型、不同疾病進(jìn)程、不同疾病嚴(yán)重程度的病例；不具有目標(biāo)疾病狀態(tài)的受試者（陰性）則需涵蓋臨床特異度評(píng)價(jià)所需的各種受試者樣本等。如果不同亞組人群預(yù)期靈敏度或特異度不同，還可能需要進(jìn)行分層入組，并分別估算亞組樣本量。

3. 需要注意的是，當(dāng)評(píng)價(jià)指標(biāo)P接近100%時(shí)，上述兩種樣本量估算方法可能不適用，應(yīng)考慮選擇更加適宜的方法進(jìn)行樣本量估算和統(tǒng)計(jì)學(xué)分析，如精確概率法等。

二、定量檢測(cè)的樣本量估算

對(duì)于定量檢測(cè)，亦可針對(duì)適當(dāng)?shù)脑u(píng)價(jià)指標(biāo)，選擇適宜的統(tǒng)計(jì)學(xué)方法，進(jìn)行樣本量估算。臨床試驗(yàn)方案中建議同時(shí)給出與所選定評(píng)價(jià)指標(biāo)對(duì)應(yīng)的臨床可接受標(biāo)準(zhǔn)，并提供確定依據(jù)。